Valproatmedicinering under graviditet och risk för autismspektrumsjukdom

Christensen J, Grönborg TK, Sörensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disor- ders and childhood autism. JAMA 2013;309:1696-703
 
Fördelar och risker att medicinera med valproat under graviditet måste noggrant vägas mot varandra.

Uppgifter om samtliga 655 615 levande födda barn mellan 1996 och 2006 användes för att i nationella register identifiera dem som hade exponerats för valproat under graviditet och senare diagnostiserats med autism eller autismspektrumstörning (ASD), Aspergers syndrom, atypisk autism eller annan pervasiv utvecklingsstörning. Efter i genomsnitt 14 års uppföljning var den beräknade prevalensen för ASD 1,53 % och för autism 0,48 %. 6 584 barn hade fötts till kvinnor med epilepsi och av de 432 som hade exponerats för valproat var risken för ASD 4,15 % och för autism 2,95 % att jämföras med 2,44 % respektive 1,02 % för de 6152 som inte hade exponerats för valproat.

Man drar slutsatsen att valproat under graviditet är förenat med en signifikant ökad risk för ASD och autism hos barnen, även efter justering för mödrarnas epilepsi. Fördelar och risker att medicinera med valproat under graviditet måste noggrant vägas mot varandra.

KOMMENTAR
En studie av denna typ är alltid möjlig att kritisera ur mängder av metodologiska infallsvinklar: Definitioner? Karaktär av undersökt population? Har man fått med rätt grupper? Hur ser registerhanteringen ut? Har man fått tillgång till alla data? Danmark förefaller ha utmärkta förutsättningar för denna typ av undersökning och forskare verkar att kunna få en god tillgång till uppgifter. Nygren et al fann en prevalens av ASD hos svenska 2-åringar på 0,80 % (J Autism Dev Disord 2012; 42:1491-1497) och Posserud på 0,87 % hos 7-9 år gamla norska barn (Posserud M, Lundevold AJ, Lie SA, Gillberg C, Soc Psychiatry Psychiatry Epidemiol 2010; 45: 319-327), siffror i den allmänna populationen som ligger nära den danska studiens.

Debatten har länge stått om det är de epileptiska anfallen eller medicineringen, som orsakar en fosterpåverkan. Vid status epilepticus och/eller anfall med hypoxisk eller ischemisk komponent är det inte så svårt att anta att det kan finnas en betydande risk för fostret. Om det inte är så blir sambandet dunkelt. Man kan möjligen tänka sig att mor och foster interagerar genetiskt och som miljö för varandra. Det känns ändå ganska långsökt som en generell förklaring.

Valproat är tyvärr behäftat med viss risk för skada på nervsystemet under utveckling, t.ex. slutningsdefekter av neuralröret och en försenad utveckling hos 18 månader gamla barn (Viggedal G, Hagberg BS, Laegreid L, Aronsson M, J Child Psychol Psychiatry 1993; 34: 295-305).

Den teratogena effekten är dessutom troligen potentierad av bensodiazepiner (Laegreid L. Kyllerman M, Hedner T et al, Neuropediatrics 1993; 24: 88-92). Det är i epidemiologiska studier svårt att få ett bra grepp om användningen av bensodiazepiner i populationen, också bland dem med epilepsi, och den danska studien kan inte ge ett svar på det.

Både valproat och bensodiazepiner verkar över receptorer, mest studerat är nog GABA-receptorer, som tidigt finns uttryckta i det fetala nervsystemet och kan ha helt andra funktioner än i den adulta hjärnan. Antingen man nu får en påverkan på fostrets receptorer, genomet eller effekter via någon annan mekanism så påverkas nervsystemets utveckling och det här är intressanta och viktiga uppgifter.

Alla störningar bakom autismspektrum kan givetvis inte förklaras genom prenatala effekter av läkemedel och andra droger, men det här är ju faktiskt en väl definierad population och ett väl karakteriserat agens. Man hoppas att forskarna fortsätter med att precisera effekterna och mekanismerna ytterligare.

MK