Prediktiva faktorer för utveckling av wearing-off och dyskinesier vid Parkinsons sjukdom

Olanow CW, Kiebutz K, Rascol O, et al. Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson ́s disease. Mov Disord 2013;28:1064-71
 
Studien levererar mycket värdefull information kring riskfaktorer för utveckling av behandlingskomplikationer.

L-dopa är fortfarande det mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. L-dopas svaghet är dess farmakokinetik, som leder till fluktuerande blodkoncentrationer vid peroral terapi, vilket i sin tur är huvudorsaken till att många patienter utvecklar behandlingskomplikationer i form av wearing-off fluktuationer och dyskinesier. Det är viktigt att försöka hitta ett sätt att använda L-dopa så att dessa problem är så få som möjligt. Många experimentella och kliniska data talar för att målet bör vara att eftersträva en så kontinuerlig plasmanivå som möjligt och därmed en mer kontinuerlig dopaminerg stimulering. Mycket talar också för att dosen L-dopa bör hållas nere.

Den så kallade STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson ́s Disease) studien undersökte skillnaden avseende dyskinesi-utveckling mellan patienter som startar behandlingen med L-dopa/karbidopa respektive L-dopa/karbidopa/entakapon. Syftet var att utreda huruvida det var en fördel att ha med entakapon i behandlingen redan från början. Patienterna randomiserades till att få levodopa/karbidopa/entakapon (373 patienter) eller levodopa/karbidopa (372 patienter). Blindad utvärdering av dyskinesier och wearing-off gjordes i 3 månaders intervall under de 134-208 veckor som studien varade. STRIDE-PD studien visade att risken för dyskinesier var större i den grupp patienter som fick tillägg av entakapon. Tolkningen av detta har varit att det berodde på att dessa individer genom tillägget av entakapon fick en ökad dopaminbelastning (eftersom L-dopa dosen inte minskades i den här gruppen) – detta kunde inte tillräckligt motverkas av den något mer stabila plasmakoncentration som entakapon ger.

Författarna i den föreliggande artikeln har nu använt STRIDE-PD studiens data för att titta på riskfaktorer för att utveckla wearing-off-fenomen och dyskinesier. De menar att denna studie är uttalat lämpad för att analysera dessa saker, eftersom det är en av de största och längsta prospektiva dubbelblind studier där man så noga följt dyskinesier och wearing-off fenomen. Patienterna indelades i 4 dosgrupper beroende på L-dopa dos vid dyskinesiernas början (alternativt studiens slut, hos dem som inte utvecklade dyskinesier): Grupp 1 (<400 mg dag), grupp 2 (400 mg dag), grupp 3 (401-600 mg dag), grupp 4 (>600 mg/dag).

Man fann att risken för att utveckla dyskinesier och wearing-off ökade med L-dopa dos. De faktorer som var prediktiva för utveckling av dyskinesier var, ordnade efter betydelse: ung ålder, högre L-dopa dos, låg kroppsvikt, boende i Nordamerika, behandlad i entakapongruppen, kvinna, sämre UPDRS II (ADL) score. Prediktorer för wearing-off var likartade: ung ålder, högre L-dopa dos, boende i Nordamerika, kvinna, sämre UPDRS III (motor) score. Korrelationen mellan L-dopa dos och dyskinesiutveckling var nästan linjär.

Författarna konkluderar att studien entydigt visar att storleken på L-dopa dosen är den största enskilda riskfaktorn när det gäller att utveckla komplikationer till behandlingen, såväl off-fluktuationer som dyskinesier. Detta stämmer bland annat med resultaten från den så kallade ELLDOPA studien – en studie som var betydligt kortare, men som ändå visade resultat av likartad typ. Att L-dopa dosen korrelerar med risken för dyskinesi-utveckling är ganska väletablerat, medan det har varit mindre klart (före denna studie) att L-dopa dosen också korrelerar med risken för wearing-off. Detta understryker ytterligare en gång hur viktigt det är att stanna vid lägsta effektiva L-dopa dos, särskilt i början av behandlingen och särskilt hos yngre patienter.

KOMMENTAR
Även om STRIDE-PD studien inte lyckades visa det man hoppades på, nämligen att entakapon är fördelaktigt att ha med redan från början när man startar med L-dopa (vilket den möjligen gjort om man i enlighet med klinisk rutin hade minskat L-dopa med runt 20 % jämfört med gruppen med levodopa/karbidopa), visar den aktuella publikationen att studien kan leverera mycket värdefull information kring riskfaktorer för utveckling av behandlingskomplikationer. Studien understryker hur viktigt det är att hålla nere L-dopa doserna, både för att undvika dyskinesier och wearing-off. Det verkar finnas en gräns kring 400 mg/dag för tidig parkinsonsjukdom – under den nivån är risken för komplikationer, särskilt dyskinesier, liten. Detta är en viktig information, inte minst i dessa tider då det finns en ökad tendens att använda L-dopa tidigt i sjukdomsförloppet (inte minst på grund av biverkningsspektrat kring dopaminagonister).

PO