Kan mannitol användas i behandlingen av Parkinsons sjukdom?

Shaltiel-Karyo R, Frenkel-Pinter M, Rockenstein E, et al. A blood-brain barrier (BBB) disrupter is also a potent alpha-synuclein aggregation inhibitor: a novel dual mechanism of mannitol for the treatment of Parkinson disease. J Biol Chem 2013;288:17579-88

En effekt av mannitol är därför att möjliggöra behandling med läkemedel och substanser som normalt sätt inte kan ta sig in i hjärnan.

Den första genetiska mutationen som identifierades vid Parkinsons sjukdom var en mutation i proteinet alfa-synuklein. Under de 13-14 år som gått sedan denna upptäckt har en rad studier bekräftat en central roll av alfa-synuklein i sjukdomsprocessen och visat att felveckning av proteinet och sammanslagning av proteinet från en liten enkel form (monomer) till större komplex (oligomerer och fibriller) sker i den sjuka cellen. Forskningen kring substanser som kan påverka denna process är intensiv. Från forskargrupper i Israel och USA har nyligen publicerats ett arbete som visar att ett gammalt välkänt läkemedel kan påverka alfa-synukleinet i gynnsam riktning.

Mannitol är en kolhydrat och ett osmotiskt vätskedrivande läkemedel som sedan länge används för att minska ett förhöjt tryck i hjärnan eller ögat, i behandlingen av njursvikt, samt för att öka urinutsöndringen av substanser i samband med vissa förgiftningar. I framtiden kanske det också kommer att användas i behandlingen av Parkinsons sjukdom.

Forskarna genomförde flera experiment. Man fann att bildandet av alfa-synuklein fibriller reducerades när en låg koncentration av mannitol tillsattes och att en hög koncentration av mannitol reducerade bildningen av alfa-synuklein oligomerer. Det senare skedde genom en påverkan på alfa-synukleinets struktur, vilket förmodas minska proteinets benägenhet att klumpa ihop sig.

För att undersöka effekter av mannitol på levande organismer användes bananflugor och möss. Här jämfördes bananflugor och möss med normal genuppsättning med de som fått en genetisk avvikelse i alfasynukleingenen (bananflugor med A53T mutationen) eller för mycket av normalt mänskligt alfasynuklein (möss). Både de med normal och avvikande genuppsättning uppdelades sedan i två grupper, dels de som inte fick mannitol och dels de som fick mannitol (bananflugor fick mannitol i födan, mössen fick mannitol genom injektioner).

Bananflugor med genetisk avvikelse i alfasynukleingenen får en motorisk störning som bland annat gör att deras förmåga att klättra reduceras. Denna störning uppstod inte hos flugor som fick mannitol. Flugor som fick mannitol hade betydligt mindre inlagring av alfasynuklein i hjärnan jämfört med flugor med genetisk avvikelse som inte fick mannitol.

Hos möss sågs en minskad alfasynukleininlagring i flera hjärnområden, inklusive basala ganglierna, i djur som fått mannitol jämfört med djur utan mannitol. Mannitolbehandlade möss hade också mindre förlust av nervceller, och minskad bildning av gliaceller. Den skyddande effekten av mannitol sågs i storhjärnans bark, i hippocampus och i basala ganglierna. Djuren som fick mannitol hade också en ökad mängd av ett skyddande protein (HSP-70).

KOMMENTAR
Mekanismen genom vilken mannitol utövar sin skyddande effekt i dessa djurexperimentella studier är till stor del okänd. Effekten av mannitol vid behandling av förhöjt intrakraniellt tryck sker genom att läkemedlet ger ett förhöjt osmotiskt tryck i blodkärlen som leder till att vätska lämnar hjärnvävnaden varvid hjärnvolymen och det intrakraniella trycket sänks. Mannitol ger också en öppning av blodhjärnbarriären som är ett system som skyddar hjärnan från inflöde av substanser som inte hör hemma i hjärnan. En effekt av mannitol är därför att möjliggöra behandling med läkemedel och substanser som normalt sätt inte kan ta sig in i hjärnan. Om effekterna som beskrivits i den aktuella artikeln enbart är en effekt av mannitol eller en kombination av mannitol och inflöde av andra kroppsegna substanser är oklart. Denna studie med imponerande effekter på flugor och möss kommer säkert att åtföljas av många andra studier som försöker ta reda på om detta är en väg till nya effektivare behandlingsmetoder av Parkinsons sjukdom.

LF