Alfa-synuclein sprider sig från cell till cell och initierar bildning av alfa-synuclein-aggregat

Av Hansen C, Angot E, Bergström AL, et al. Alfa-synuclein propagates from mouse brain to grafted dopaminergic neurons and seeds aggregation i cultured human cells. J Clin Invest 2011;;121:715-25
 
Arbetsgruppen kring professor Patrik Brundin, vid Lunds Universitet, har nu in vivo och in vitro bekräftat att alfa-synuclein kan sprida sig från cell till cell. Resultaten tyder på att intercellulär spridning av alfa-synuclein kan vara en nyckelmekanism för progressionen av den patologiska processen i nervsystemet vid Parkinsons sjukdom.

Lewy bodies och Lewy neuriter utgör den för Parkinsons sjukdom typiska cell-patologin. Alfa-synuclein är huvudkomponenten i dessa aggregat. Att alfa-synuclein verkligen är en viktig del av sjukdomsprocessen stöds av det faktum att mutationer liksom också duplikationer och triplikationer i alfa-synukleingenen kan utlösa nedärvd parkinsonsjukdom.

Det var 2009 som bland annat Brundins arbetsgrupp först visade att fetala celler som transplanterats till parkinsonsjuka hjärnor ett drygt årtionde efter transplantationen hade utvecklat alfa-synuclein-innehållande Lewy bodies. I den nu föreliggande publikationen har man följt upp detta fynd och undersökt om det verkligen är så att alfa-synucleinet sprids från cell till cell och utlöser alfa-synuklein-aggregering i den nya cellen. Detta har varit viktigt, eftersom det funnits alternativa förklaringar till att alfa-synucleinet uppträder i de nya cellerna, till exempel imfl ammation eller oxidativ stress.

Man visar här att alfa-synukleinet tas upp genom endocytos och interagerar med det intracellulära alfa-synukleinet. Detta kunde visas både in vitro och in vivo i transplantationsmodell i möss. Man kunde förhindra denna endocytos-process om man gav en endocytos-inhibitor.

Fynden passar väl ihop med professor Braaks hypotes att sjukdomsprocessen vid Parkinsons sjukdom börjar perifert (i första hand i luktbulben, tarm) och sakta sprids via hjärnstam upp till stora delar av hjärnan. Alfa-synuklein skulle kunna vara en det patogen som transporteras från cell till cell och därmed orsakar spridningen av den neuropatologiska processen vid Parkinsons sjukdom. Mekanismen är prionliknande; man tänker sig att patologiskt alfa-synuklein frisätts från en cell, tas upp av nästa cell och utlöser en aggregering av det intracellulära alfa-synukleinet i den nya cellen.

KOMMENTAR
DET FAKTUM ATT DEN patologiska processen sannolikt sprids från cell till cell och på så vis breder ut sig i nervsystemet har varit en av de viktigaste pusselbitarna i förståelsen av mekanismerna bakom Parkinsons sjukdom. En fortsatt analys av denna process skulle kunna öppna för möjligheter att bromsa eller helt stoppa sjukdomens fortskridande. Läkemedel som stoppar, reducerar eller bromsar spridningen av toxiskt alfa-synuklein i hjärnan skulle kunna utveckla sig till en ny generation av sjukdomsmodifi erande terapeutika.

PO